首次发现新的精神疾病相关的分子蛋白AS3MTd2d3
近年来,全基因组关联分析的广泛应用在精神疾病领域取得了重要进展,超过100个基因组区域被报道与精神疾病显著相关,然而大部分易感位点均处于基因的非编码区;这些基因组区域的致病分子机制仍不清楚。为了进一步理解这些基因组区域参与精神疾病发生的生物学机制,我们利用近700份精神疾病患者和健康人脑组织,通过研究发现位于染色体10q24.32区域的易感位点与AS3MT基因内一个(缺少外显子2和3)截短的剪切体(AS3MTd2d3)表达显著相关,且该剪切体在病人和健康人的脑中表达存在显著差异。AS3MTd2d3剪切体在大脑中丰度表达,且在人类中特异表达。进一步分析发现,在AS3MT基因外显子1上存在一个可变数目串联重复序列(VNTR)与AS3MTd2d3表达显著相关,且该VNTR可以影响AS3MT启动子活性和DNA甲基化变化。比较基因组分析发现该VNTR是一个人类特异的遗传变异。AS3MTd2d3在干细胞分化到神经细胞的过程中表达量显著上升。这项研究揭示了染色体10q24.32区域致病的分子机制,包括一个新发现的、具有进化意义的、参与早期神经发育的影响精神疾病发生的分子蛋白AS3MTd2d3。我们的研究首次建立了系统的从精神疾病遗传分析结果到分子机制研究的模型,为将来利用遗传学结果寻找潜在药物靶点的转化医学研究提供了精细的模板,并指出了后遗传学时代的重要研究方向。相关研究以第一作者身份将该成果发表在《Nature Medicine;2014年IF=27.363,5年IF=27.14》上。
http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4096.html
http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4096.html
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发现新的双相情感障碍易感基因及其分子机制
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